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重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)为临床常见急腹症,占急性胰腺炎(AP)的10% ~ 20%,病情复杂多变,早期即可发生全身炎症反应综合征、急性呼吸窘迫综合征和多器官功能障碍综合征,治疗难度较大,病死率高达10% ~ 30%[1-3]。改善SAP患者炎症反应和维持脏器功能,对提高SAP患者预后具有重要意义。
血必净注射液是我国中西医结合急救医学奠基人王今达教授以古方血府逐瘀汤为基础精炼出的静脉制剂,是由红花、川芎、赤芍、丹参和当归组成的中药复方制剂,具有化瘀解毒的作用[4]。文献报道血必净用于治疗脓毒症及一些急危重病,临床疗效满意,体现了中西医结合治疗的临床优势[5-7]。但其在改善重症急性胰腺炎病情和预后方面的效果有待进一步研究证实,其使用剂量还存在争议[8]。
本研究拟通过观察和比较不同剂量血必净注射液治疗SAP患者病情和预后,为改进SAP患者临床治疗决策提供实践依据。
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2018—2021年入住上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊ICU的重症急性胰腺炎患者,入选标准:(1)发病后在72 h内入住急诊ICU;(2)重症急性胰腺炎患者的诊断标准根据2012亚特兰大指南设定[9];(3)年龄≥16岁,男女不限。排除标准:(1)孕妇或哺乳期妇女;(2)合并其他严重疾病如恶性肿瘤、严重慢性心血管、肾脏和肝脏疾病;(3)慢性胰腺炎。本研究得到上海交通大学医学院附属瑞金医院伦理委员会的批准,由于是回顾性研究,申请了免知情同意(伦理号2022185)。最终有184例患者纳入本次研究。
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由于血必净的最佳使用剂量并未确定,患者来院时根据医师各自的经验设置用药方案。根据使用血必净的剂量,将患者分为常规治疗组(70人)、小剂量血必净治疗组(61人)和大剂量血必净治疗组(53人)。常规治疗组患者采用液体复苏、去除病因、降低腹腔压力、早期肠内营养、抗感染和器官功能维护等措施,但不使用血必净;小剂量血必净组患者除了采用常规治疗外,入院后24 h内开始使用血必净,剂量为每天1次,每次100 mL静脉滴注,连续使用≥ 7 d;大剂量血必净治疗组患者除了常规治疗外,入院后24 h内开始使用血必净,剂量为每天2次,每次100 mL静脉滴注,连续使用≥ 7 d。
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分别比较3组患者在入院第1天和入院第8天的炎症指标和器官功能指标评分,治疗过程中接受有创呼吸支持治疗的比例及时间;观察的实验室指标包括血常规、C反应蛋白、降钙素原、肝功能、肾功能;预后指标包括胰腺坏死评分(CTSI标准,即CT严重程度指数标准,没有坏死为0分, < 30%为2分,30% ~ 50%为4分, > 50%为6分)[10]、住院时间、开腹手术率和死亡率。
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数据的统计学分析采用SPSS 22.0统计学软件完成。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差(x ± s)表示,3组组间差异采用单因素方差分析,2组组内前后差异采用配对t检验;计数资料以率表示,组间比较采用χ2检验,理论频数不符合χ2检验要求的采用Fisher确切概率法进行检验。检验水准为α = 0.05。
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184名重症急性胰腺炎患者中男性122例(占66.30%),女性62例(占33.70%),平均年龄(46.02 ± 14.84)岁。3组患者入院第1天的基线资料见表 1,各项指标包括年龄、性别、体质量指数、氧合指数、有创机械通气(包含气管插管和气管切开)患者占比、病因构成、合并症构成、实验室检查指标、改良Marshall评分、BISAP评分、急性生理学和慢性健康状况评价(acute physiology and chronic health evaluation,APACHE Ⅱ)评分等差异均无统计学意义(P > 0.05)。
表 1 3组患者入院第1天一般资料比较
项目 常规治疗组(n = 70) 小剂量组(n = 61) 大剂量组(n = 53) F或χ2值 P值 年龄/岁 46.59 ± 15.80 46.28 ± 13.95 44.96 ± 14.75 0.193 0.825 男性例数(占比/%) 46(65.71) 37(60.66) 39(73.58) 2.140 0.343 体质量指数/(kg/m2) 26.36 ± 4.42 26.09 ± 4.09 27.31 ± 4.83 1.169 0.313 氧合指数/(mmHg) 196.66 ± 84.89 202.20 ± 55.95 204.94 ± 59.99 0.231 0.794 有创机械通气例数(占比/%) 24(34.29) 24(39.34) 17(32.08) 0.709 0.701 病因[例数(占比/%)] 3.598 0.731 胆源型 31(44.29) 32(52.46) 20(37.74) 高脂血症型 27(38.57) 20(32.79) 21(39.62) 酒精型 4(5.71) 4(6.56) 6(11.32) 其他 8(11.43) 5(8.20) 6(11.32) 合并症[例数(占比/%)] 高血压 26(37.14) 21(34.43) 20(37.74) 0.160 0.923 糖尿病 17(24.29) 21(34.43) 10(18.87) 3.750 0.153 实验室检查 血淀粉酶/(U/L) 1 062.14 ± 1 033.40 953.26 ± 837.73 1 089.83 ± 1 021.55 0.329 0.720 白细胞计数/(×109/L) 13.38 ± 5.57 13.10 ± 5.45 12.49 ± 4.54 0.437 0.647 C反应蛋白/(μg/mL) 224.58 ± 112.14 206.73 ± 122.96 199.40 ± 131.37 0.715 0.490 降钙素原/(ng/mL) 9.02 ± 16.46 10.61 ± 27.91 5.98 ± 9.51 0.803 0.450 丙氨酸氨基转移酶/(IU/L) 74.53 ± 134.30 54.13 ± 76.43 57.79 ± 86.93 0.707 0.494 总胆红素/(μmol/L) 26.54 ± 30.22 25.50 ± 17.11 33.32 ± 43.46 1.024 0.361 血尿素氮/(mmol/L) 8.35 ± 6.45 7.70 ± 7.14 8.00 ± 6.28 0.156 0.855 血肌酐/(μmol/mL) 112.43 ± 107.31 117.03 ± 151.64 126.15 ± 129.64 0.171 0.843 改良Marshall评分 3.40 ± 1.74 3.30 ± 1.52 3.00 ± 1.44 0.996 0.371 BISAP评分 2.74 ± 0.81 2.49 ± 0.72 2.68 ± 0.75 1.843 0.161 AHACHE Ⅱ评分 12.74 ± 5.00 11.84 ± 4.27 12.25 ± 4.73 0.614 0.542 -
治疗一周后,在常规治疗组、小剂量组、大剂量组中分别有2例(入院第2天、第4天)、2例(入院第3天、第4天)、1例(入院第6天)患者死亡。3组存活患者血白细胞计数、C反应蛋白和APACHE Ⅱ评分差异有统计学意义(P < 0.05);进一步两两比较,大剂量血必净治疗组患者以上3个指标均好于常规治疗组(P < 0.05),且该组白细胞计数指标也优于小剂量组患者;而小剂量血必净治疗组与常规治疗组各指标差异均无统计学意义(P > 0.05)。见表 2。
表 2 3组患者治疗一周后的指标比较
项目 常规治疗组(n = 68) 小剂量组(n = 59) 大剂量组(n = 52) F值 P值 白细胞计数/(×109/L) 14.78 ± 5.53 13.55 ± 5.35 11.32 ± 4.79①② 6.416 <0.05 C反应蛋白/(μg/mL) 155.08 ± 82.97 142.75 ± 85.52 120.17 ± 86.71① 2.511 <0.05 降钙素原/(ng/mL) 1.57 ± 2.72 1.87 ± 3.87 1.34 ± 2.39 0.418 >0.05 丙氨酸氨基转移酶/(IU/L) 28.35 ± 31.14 26.44 ± 27.79 29.58 ± 29.41 0.160 >0.05 总胆红素/(μmol/L) 31.77 ± 39.01 23.70 ± 20.23 23.03 ± 35.17 1.386 >0.05 血尿素氮/(mmol/L) 8.95 ± 7.92 7.87 ± 6.11 7.01 ± 3.18 1.444 >0.05 血肌酐/(μmol/mL) 105.51 ± 125.36 102.66 ± 129.49 85.17 ± 67.11 0.531 >0.05 AHACHEⅡ评分 8.12 ± 4.88 7.76 ± 5.09 6.38 ± 4.46① 2.028 <0.05 注:①与常规治疗组相比,P<0.05;②与小剂量组相比,P<0.05。 在排除了一周内死亡的5例患者后,进一步使用配对t检验分析3组患者治疗前后的白细胞计数、C反应蛋白和APACHEⅡ评分差异,结果显示:治疗后白细胞计数在常规治疗组中有升高(P < 0.05),在小剂量组中变化不明显,在大剂量组中有所下降,但差异无统计学意义(P > 0.05);而C反应蛋白和APACHEⅡ评分在3组中均有明显下降(P < 0.05)。见表 3。
表 3 3组患者治疗前后白细胞计数、C反应蛋白和APACHE Ⅱ评分对比
分组 项目 治疗前 治疗后 t值 P值 常规治疗组(n = 68) 白细胞计数/(×109/L) 13.12 ± 5.31 14.78 ± 5.53 -2.281 0.026 C反应蛋白/(μg/mL) 226.64 ± 113.11 155.08 ± 82.97 4.632 <0.001 AHACHEⅡ评分 12.76 ± 5.07 8.12 ± 4.88 11.694 <0.001 小剂量组(n = 59) 白细胞计数/(×109/L) 13.34 ± 5.35 13.55 ± 5.35 -0.260 0.796 C反应蛋白/(μg/mL) 211.62 ± 121.58 142.75 ± 85.52 4.089 <0.001 AHACHEⅡ评分 11.49 ± 3.88 7.76 ± 5.09 8.598 <0.001 大剂量组(n = 52) 白细胞计数/(×109/L) 12.54 ± 4.58 11.32 ± 4.79 1.512 0.137 C反应蛋白/(μg/mL) 200.36 ± 132.46 120.17 ± 86.71 4.100 <0.001 AHACHEⅡ评分 12.10 ± 4.65 6.38 ± 4.46 13.225 <0.001 -
在实施了机械通气的患者中,大剂量血必净治疗组、小剂量血必净治疗组、常规治疗组的平均机械通气时间分别为(9.59 ± 7.43)d、(15.83 ± 15.18)d、(20.96 ± 23.29)d,3组差异有统计学意义(F = 2.141,P < 0.05)。进一步两两比较,大剂量组机械通气时间短于其他两组(P < 0.05);小剂量组虽然机械通气时间较常规治疗组有下降,但差异尚无统计学意义。
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3组患者开腹手术率、住院时间差异有统计学意义(P < 0.05)。15例行开腹手术患者中有6例死亡。进一步两两比较,与常规治疗组相比,大剂量血必净治疗组的开腹手术率降低、住院时间(患者本次的住院总时长)明显减少(P < 0.05)。3组患者在胰腺坏死评分和死亡率方面差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 4。
表 4 3组患者预后情况比较
项目 常规治疗组(n = 70) 小剂量组(n = 61) 大剂量组(n = 53) F或χ2值 P值 胰腺坏死评分 2.80 ± 1.46 2.88 ± 1.44 2.86 ± 1.33 0.066 >0.05 开腹手术例数(占比/%) 9(12.86) 5(8.20) 1(1.89)① 4.848 <0.05 住院时间/d 43.38 ± 35.87 39.58 ± 28.48 30.77 ± 19.06① 2.840 <0.05 死亡例数(占比/%) 10(14.29) 5(8.20) 4(7.55) 1.926 >0.05 注:①与常规治疗组相比,P<0.05。 -
AP是临床常见急腹症之一,其发病机制复杂,早期即可发生全身炎症反应综合征,释放大量炎症介质,引起多脏器功能障碍综合征[1]。SAP是指合并器官衰竭或出现胰腺坏死、脓肿或假性囊肿等局部并发症的急性胰腺炎,单纯西药治疗效果并不理想,若不采取及时、有效的治疗,病情极易恶化,甚至死亡[2]。中医对SAP的认识可以追溯到汉代,据医书记载见于“腹痛”“胁痛”“胃脘痛”“脾心痛”“黄疽”等病症范畴,瘀、毒是贯穿整个胰腺炎病程的基本病机。中医治疗SAP具有悠久的历史和丰富的经验,治疗上重在清热解毒、活血化瘀[11]。
中药血必净注射液按照“菌毒并治”理论,从红花、川芎、赤芍、丹参、当归等提炼而来,上述药物具有清热凉血、解毒止痛、行气活血之功效。其中红花成分具有清除自由基、抑制脂质过氧化产生的作用[12];川芎有抗炎、抗氧化作用,可清除氧自由基,防止脂质过氧化[13];赤芍对一氧化氮、氧自由基损伤有保护作用,同时参与免疫调节[14];丹参成分有很强的抗脂质过氧化和自由基清除作用[15];当归有补血、抗栓、调节免疫功能的作用[16]。与传统口服汤剂相比,静脉注射液优点在于方便吸收,起效迅速。动物实验已证明,血必净注射液具有活血化瘀、疏通经络的作用,可以拮抗内毒素并抑制炎症介质[17]。研究证实,血必净注射液能有效清除自由基,保护血管内皮功能,减少微循环血栓形成,具有清热解毒、活血化瘀、扶正祛邪等功效[4]。
本研究结果发现,184名重症急性胰腺炎患者治疗一周C反应蛋白和APACHEⅡ评分有明显下降(P < 0.05);大剂量血必净治疗组SAP患者一周后血白细胞、C反应蛋白相比常规治疗组具有明显的改善(P < 0.05)。与此同时,治疗一周后大剂量组的白细胞计数相比小剂量组也有明显改善。SAP患者会出现白细胞过度激活,释放各种细胞因子、炎症介质,造成细胞因子瀑布样级联反应导致细胞代谢障碍、毛细血管渗漏和全身炎症反应综合征[18]。有研究报道,血必净注射液可有效拮抗内毒素,下调促炎介质水平[19]。本研究结果进一步证实,血必净注射液可抑制SAP患者炎症反应,大剂量使用效果更明显。
大剂量注射血必净一周后能够降低SAP患者的APACHEⅡ评分(P < 0.05)。血必净注射液改善SAP患者脏器功能的机制有如下几点[8, 19-21]:(1)抑制炎症因子、介质释放、清除自由基,抗脂质过氧化;减少炎性渗出,促进炎症吸收;(2)通过保护受损内皮、稳定血管内皮细胞,改善微循环障碍;现代药理证明赤芍、丹参、红花可以改善微循环,增加血流量;(3)降低毛细血管通透性,改善血液流变性,改善血流动力学紊乱;(4)保护细胞膜,调节组织修复与再生,对重要脏器的缺血、再灌注损伤有较好的保护作用。
本次研究还发现:大剂量血必净治疗组的机械通气时间明显低于常规治疗组和小剂量组(P < 0.05),小剂量血必净治疗组的机械通气时间也较常规治疗组有下降,但差异尚无统计学意义;且与常规治疗组相比,大剂量血必净治疗组的开腹手术率降低、住院时间明显减少(P < 0.05)。SAP的发生、发展与多种炎症因子引起的多器官损伤及机体微循环障碍密切相关。血必净主要成分为红花、赤芍、川芎、丹参和当归等,经研究证实具有强效拮抗内毒素作用,降低内毒素水平[22];通过降低炎症反应以及毛细血管的通透性,减少肺部炎性渗出,减少了SAP患者机械通气时间。血必净多种成分具有抗细菌毒素、调节免疫及炎症介质、改善微循环、保护内皮细胞的作用,促进炎症吸收,因而可以充分降低SAP的脏器病理损害、减少开腹手术率。血必净可以作用于胰腺炎多个环节,能够对细菌、内毒素、炎症递质并治,因而可以充分减轻病情,改善预后,减少住院时间。
综上所述,常规治疗基础上加入血必净注射液治疗,特别是大剂量治疗,有助于减少炎症反应,保护脏器功能,改善病情和预后。本研究不足之处是随访时间较短,病例数相对较小。由于SAP患者住院时间长,死亡率高,SAP治疗仍面临极大的困难和挑战,中西医结合治疗改善SAP病情和预后的研究,将有助于在SAP的治疗方面探索出新的方向。
不同剂量血必净注射液对重症急性胰腺炎患者预后的影响
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目的 探讨不同剂量血必净注射液治疗重症急性胰腺炎患者的疗效,特别是对机体炎症指标和脏器功能的改善状况。 方法 根据是否使用血必净和不同使用剂量,将重症急性胰腺炎患者分为常规治疗组(n=70)、小剂量血必净治疗组(n=61)和大剂量血必净治疗组(n=53)。3组患者均按照急性胰腺炎诊治指南治疗,包括液体复苏、去除病因和器官功能维护等措施。常规治疗组不使用血必净;小剂量组使用血必净剂量为100 mL/d静脉滴注,连续使用≥7 d;大剂量组血必净剂量为200 mL/d静脉滴注,连续使用≥7 d。比较3组患者的炎症指标、常规血生化指标和器官功能指标评分、接受有创呼吸支持治疗的比例及时间、预后指标等。 结果 大剂量组患者治疗一周后血白细胞、C反应蛋白和急性生理学和慢性健康状况评价(acute physiology and chronic health evaluation,APACHE Ⅱ)评分比常规治疗组有明显改善(P < 0.05),而小剂量组与常规治疗组差异无统计学意义(P > 0.05)。大剂量血必净治疗组机械通气时间[(9.59±7.43)d]短于其他两组(P < 0.05);小剂量血必净治疗组机械通气时间[(15.83±15.18)d]虽然较常规治疗组[(20.96±23.29)d]有下降,但差异尚无统计学意义。与常规治疗组相比,大剂量组的开腹手术率降低、住院时间明显减少(P < 0.05),但3组患者在胰腺坏死评分和死亡率方面的差异无统计学意义(P > 0.05),小剂量血必净治疗组在这4项指标上与常规治疗组差异也均无统计学意义(P > 0.05)。 结论 常规治疗联合大剂量血必净治疗能有效改善重症急性胰腺炎患者的炎症指标和脏器功能,改善病情预后,缩短住院时间。 -
表 1 3组患者入院第1天一般资料比较
项目 常规治疗组(n = 70) 小剂量组(n = 61) 大剂量组(n = 53) F或χ2值 P值 年龄/岁 46.59 ± 15.80 46.28 ± 13.95 44.96 ± 14.75 0.193 0.825 男性例数(占比/%) 46(65.71) 37(60.66) 39(73.58) 2.140 0.343 体质量指数/(kg/m2) 26.36 ± 4.42 26.09 ± 4.09 27.31 ± 4.83 1.169 0.313 氧合指数/(mmHg) 196.66 ± 84.89 202.20 ± 55.95 204.94 ± 59.99 0.231 0.794 有创机械通气例数(占比/%) 24(34.29) 24(39.34) 17(32.08) 0.709 0.701 病因[例数(占比/%)] 3.598 0.731 胆源型 31(44.29) 32(52.46) 20(37.74) 高脂血症型 27(38.57) 20(32.79) 21(39.62) 酒精型 4(5.71) 4(6.56) 6(11.32) 其他 8(11.43) 5(8.20) 6(11.32) 合并症[例数(占比/%)] 高血压 26(37.14) 21(34.43) 20(37.74) 0.160 0.923 糖尿病 17(24.29) 21(34.43) 10(18.87) 3.750 0.153 实验室检查 血淀粉酶/(U/L) 1 062.14 ± 1 033.40 953.26 ± 837.73 1 089.83 ± 1 021.55 0.329 0.720 白细胞计数/(×109/L) 13.38 ± 5.57 13.10 ± 5.45 12.49 ± 4.54 0.437 0.647 C反应蛋白/(μg/mL) 224.58 ± 112.14 206.73 ± 122.96 199.40 ± 131.37 0.715 0.490 降钙素原/(ng/mL) 9.02 ± 16.46 10.61 ± 27.91 5.98 ± 9.51 0.803 0.450 丙氨酸氨基转移酶/(IU/L) 74.53 ± 134.30 54.13 ± 76.43 57.79 ± 86.93 0.707 0.494 总胆红素/(μmol/L) 26.54 ± 30.22 25.50 ± 17.11 33.32 ± 43.46 1.024 0.361 血尿素氮/(mmol/L) 8.35 ± 6.45 7.70 ± 7.14 8.00 ± 6.28 0.156 0.855 血肌酐/(μmol/mL) 112.43 ± 107.31 117.03 ± 151.64 126.15 ± 129.64 0.171 0.843 改良Marshall评分 3.40 ± 1.74 3.30 ± 1.52 3.00 ± 1.44 0.996 0.371 BISAP评分 2.74 ± 0.81 2.49 ± 0.72 2.68 ± 0.75 1.843 0.161 AHACHE Ⅱ评分 12.74 ± 5.00 11.84 ± 4.27 12.25 ± 4.73 0.614 0.542 表 2 3组患者治疗一周后的指标比较
项目 常规治疗组(n = 68) 小剂量组(n = 59) 大剂量组(n = 52) F值 P值 白细胞计数/(×109/L) 14.78 ± 5.53 13.55 ± 5.35 11.32 ± 4.79①② 6.416 <0.05 C反应蛋白/(μg/mL) 155.08 ± 82.97 142.75 ± 85.52 120.17 ± 86.71① 2.511 <0.05 降钙素原/(ng/mL) 1.57 ± 2.72 1.87 ± 3.87 1.34 ± 2.39 0.418 >0.05 丙氨酸氨基转移酶/(IU/L) 28.35 ± 31.14 26.44 ± 27.79 29.58 ± 29.41 0.160 >0.05 总胆红素/(μmol/L) 31.77 ± 39.01 23.70 ± 20.23 23.03 ± 35.17 1.386 >0.05 血尿素氮/(mmol/L) 8.95 ± 7.92 7.87 ± 6.11 7.01 ± 3.18 1.444 >0.05 血肌酐/(μmol/mL) 105.51 ± 125.36 102.66 ± 129.49 85.17 ± 67.11 0.531 >0.05 AHACHEⅡ评分 8.12 ± 4.88 7.76 ± 5.09 6.38 ± 4.46① 2.028 <0.05 注:①与常规治疗组相比,P<0.05;②与小剂量组相比,P<0.05。 表 3 3组患者治疗前后白细胞计数、C反应蛋白和APACHE Ⅱ评分对比
分组 项目 治疗前 治疗后 t值 P值 常规治疗组(n = 68) 白细胞计数/(×109/L) 13.12 ± 5.31 14.78 ± 5.53 -2.281 0.026 C反应蛋白/(μg/mL) 226.64 ± 113.11 155.08 ± 82.97 4.632 <0.001 AHACHEⅡ评分 12.76 ± 5.07 8.12 ± 4.88 11.694 <0.001 小剂量组(n = 59) 白细胞计数/(×109/L) 13.34 ± 5.35 13.55 ± 5.35 -0.260 0.796 C反应蛋白/(μg/mL) 211.62 ± 121.58 142.75 ± 85.52 4.089 <0.001 AHACHEⅡ评分 11.49 ± 3.88 7.76 ± 5.09 8.598 <0.001 大剂量组(n = 52) 白细胞计数/(×109/L) 12.54 ± 4.58 11.32 ± 4.79 1.512 0.137 C反应蛋白/(μg/mL) 200.36 ± 132.46 120.17 ± 86.71 4.100 <0.001 AHACHEⅡ评分 12.10 ± 4.65 6.38 ± 4.46 13.225 <0.001 表 4 3组患者预后情况比较
项目 常规治疗组(n = 70) 小剂量组(n = 61) 大剂量组(n = 53) F或χ2值 P值 胰腺坏死评分 2.80 ± 1.46 2.88 ± 1.44 2.86 ± 1.33 0.066 >0.05 开腹手术例数(占比/%) 9(12.86) 5(8.20) 1(1.89)① 4.848 <0.05 住院时间/d 43.38 ± 35.87 39.58 ± 28.48 30.77 ± 19.06① 2.840 <0.05 死亡例数(占比/%) 10(14.29) 5(8.20) 4(7.55) 1.926 >0.05 注:①与常规治疗组相比,P<0.05。 -
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