苯在室温下为无色或淡黄色液体，有甜味，高度易燃，易在空气中蒸发。苯的蒸气密度比空气高，易沉积于工作场所的作业区域。苯仅微溶于水中，会漂浮在水面上^[1]。苯存在于煤和石油产品中。可以用苯作为原料生产润滑剂、塑料、橡胶、染料和其他化学品。除了石油化工行业的从业人员，制造、加工钢铁或橡胶的工人，印刷行业的工人或从事印刷油墨工作的工人，加油站、制鞋工人以及化学实验室工作者，均有接触苯的机会。

进入21世纪，全球产业升级步伐正在加快，新技术、新材料发展和革新迅速，但是苯作为化学工业的主要原辅材料，在各类化学复合产品中起着不可替代的作用，因此直接或间接接触苯的人群范围不断扩大^[2]。职业性慢性苯中毒是有机溶剂中毒性职业病中占比最高的一类职业病。由于工艺改进，苯作为原料在生产过程中的使用浓度不断降低，在降低了其对人体危害的同时，也对实时准确监测带来更大挑战，增加了苯职业危害评价的难度。

2022年11月8日国家卫健委发布了GBZ 2.1—2019《工作场所有害因素职业接触限值第1部分：化学有害因素》第1号修改单^[3]，将苯的时间加权平均容许浓度（PC-TWA）由6 mg/m³降为3 mg/m³，短时间接触容许浓度（PC-STEL）由10 mg/m³降为6 mg/m³；在国外，美国职业安全与健康管理局曾在1987年规定了苯的PC-TWA ^[4]为3.25 mg/m³，欧洲职业接触限值科学委员会（SCOEL）确定了苯的阈限值加权平均值（TLV-TWA）为3.25 mg/m³。目前对低浓度苯的接触范围标准，不同国家或地区权威机构的设置标准不同。多数低浓度苯暴露对人体危害的文献报道显示，职业接触人群长期在苯浓度低于3.25 mg/m³的作业环境中工作，对人体也会产生危害。美国环境保护署认为长期暴露于空气中（0.13 ~ 0.45）× 10^-3 mg/m³的苯，会使普通人群罹患癌症的风险增加，对人体血液系统和神经系统产生毒性作用^[5-6]。可见低浓度苯接触对人体健康威胁仍然不容忽视。

苯对人体神经系统最常见的损害表现为神经功能障碍。对慢性苯中毒患者神经功能的研究发现多数患者出现了下肢感觉障碍，深部反射亢进，上肢远端浅表感觉障碍。有研究发现接触含苯涂料史的苯中毒患者在中毒后癫痫发作，头颅磁共振成像显示大脑白质中存在广泛的双侧信号异常，给予神经营养等对症治疗后病情缓解^[7]。

苯对人体骨髓造血系统损害以白细胞减少和血小板减少最常见。有些临床表现以中性粒细胞减少为主，中性粒细胞除数量变化外，还会出现中毒颗粒或空泡，有退行性变化表现。少数病人有皮下黏膜出血倾向^[8]。苯会导致人体组织损伤和刺激^[9]。苯会对骨髓造成有害影响，干扰造血干细胞正常分裂增殖，并可能导致红细胞生成减少，导致贫血^[10]。Robert等^[11]研究发现低浓度空气苯暴露时，人体血常规参数中性粒细胞和平均血小板体积最为敏感，具体表现为中性粒细胞计数下降，血小板体积升高。

苯中毒损害人体生殖系统，引起女性月经量增多，胎儿畸形^[12-13]。据美国CDC报道，一些连续数月吸入大量苯的女性会出现卵巢缩小。职业环境苯暴露可导致女工月经紊乱，增加自然流产率，降低女性生育能力。李书景等^[14]研究发现接触苯后女工妊娠剧吐发生率、妊娠期贫血发生率、自然流产率、胎儿畸形发生率均高于对照组。有研究^[15]分析了低浓度苯、甲苯和二甲苯暴露和职业男性人群精液质量的关系，发现暴露组精子异常率升高，职业工人精液质量降低，说明苯暴露可能对男性生育功能产生影响。

长期接触苯还可能对呼吸系统造成毒性影响。长期接触苯的工人肺通气功能下降，气道阻力增加^[16]。在实验研究中，苯对呼吸系统有毒性作用^[17]。大鼠吸入苯会导致肺实质细胞发生凋亡变化^[18]。研究表明空气污染物中的苯与肺癌发病率之间存在正相关关系^[19]。有研究发现低浓度的苯增强了人体肺成纤维细胞中的端粒酶活性，出现肺病理改变的早期标志物异常升高的现象，说明苯暴露增加了肺癌的发病风险^[20-21]。

若皮肤直接接触苯，可因脱脂而变干燥、脱屑以致皲裂，出现皮肤颜色变红、肿胀、瘙痒和疼痛感，有的出现过敏性湿疹。长期接触苯可损害皮肤，首先会引起皮炎，出现瘙痒、干燥或皮疹，导致皮肤起泡、渗出、结痂或剥落。其次会引起出现在身体的任何部位的水肿，通常以在手、手臂、脚、脚踝和腿部多见。更严重者甚至会出现水泡，水泡破裂后病毒和细菌可以直接进入人体组织间隙，增加人体感染风险。还有一种情况是引起皮肤过敏，这是由于免疫系统受到苯的刺激时发生在皮肤上的免疫反应^[22]。

低浓度、短时间的苯暴露对小鼠具有肝脏毒性，反映肝脏功能的标志物谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆固醇和三酰甘油指标呈上升趋势，反映抗氧化损伤的标志物丙二醛也呈上升趋势^[23]。

国际癌症研究中心（IARC）已确定苯为Ⅰ类致癌物质。长期接触空气中的苯甚至是极低浓度的苯，都可能导致白血病、造血器官癌症。有研究发现长期暴露于低剂量的苯可以调节由氧化应激激活的信号转导通路，并参与细胞增殖和凋亡，这可能是慢性苯暴露致癌作用的机制之一^[24]。苯对人类健康危害的研究仍然是一个挑战，特别是近年来关注的苯与其他危害因素一起叠加导致的糖尿病等慢性疾病的发病机制也值得深入挖掘^[25]。

暴露标志物主要包括呼出气苯、血液苯、尿液苯、蛋白质加合物和代谢产物。检测职业性苯接触者终末呼出气中的苯含量时，在工人作业期间用容量为20 mL的两端开口具塞玻璃管，为每名工人采集4次终末呼出气样品，用气相色谱仪分别测得终末呼出气的苯含量^[26]。血液苯和尿液苯的职业卫生检测报道少见，目前可参考的方法是GA/T 204—2019《法庭科学血液、尿液中苯、甲苯、乙苯和二甲苯检验顶空气相色谱法》 ^[27]，该领域检验研究也有待于进一步探索。尿液是一种获取方便、对人体无任何伤害且容易取材的体液，尿液中苯浓度与实际苯暴露浓度成正相关关系，尿液苯的含量是苯暴露最敏感的标志物，然而，由于一些技术缺陷，尿液苯在实际检测中受易挥发等因素的影响而受到限制。

蛋白加合物是苯的代谢产物环氧化苯等苯氧化物与血红蛋白、血清蛋白中的半胱氨酸形成的复合物，参考Stephen M Rappaport等^[28]报道的气相色谱-质谱检测方法，蛋白加合物在体内代谢半衰期较长，低剂量苯暴露时该物质的含量与接触空气中苯浓度呈高度的相关性。在苯的代谢物中，尿液反式-反式黏康酸（trans，trans muconic acid，t，t-MA）是能够反映暴露于低浓度苯的情况下的可信的标志物^[29]。苯接触工人的尿反式-反式黏康酸含量与所接触的空气苯浓度及苯的代谢物尿酚含量呈良好的相关关系，尿反式-反式黏康酸在人群中本底值低，反映苯的内吸收情况比尿酚更特异、敏感，更适于低浓度苯暴露的生物监测。尿中S -苯巯基尿酸（S-phenylmercapturic acid，S-PMA）是苯在机体内的中间代谢产物环氧化苯与谷胱甘肽在谷胱甘肽S-转移酶催化下形成的巯基尿酸前体，巯基尿酸前体在酸性条件下经脱水反应缩合而成S-PMA，最终经尿液排出体外。有研究分析了一组受低浓度（体积分数小于10万分之一）苯暴露的中国制鞋工人尿液中S-苯巯基酸（S-PMA）浓度与空气中苯浓度的相关性，发现S-PMA与空气中的苯浓度之间存在良好的线性关系，证实了S-PMA作为苯暴露良好生物标志物的有效性^[30-31]。有研究通过对93名暴露于低浓度苯作业环境中的焦炭生产工人的核酸氧化损伤水平、尿液甲基化水平、尿液苯和S-PMA的分析，发现接触低水平苯时，尿ES 5-甲基胞嘧啶与S-PMA和尿液苯之间呈正相关关系^[32]。反式-反式黏康酸和S-PMA这些尿液标志物的发现与应用，有潜力与白细胞计数为主的苯中毒的主要血常规诊断指标联合运用，早期发现苯中毒，及时预防苯暴露导致的职业危害。

随着对低浓度苯对人体健康的影响研究逐渐兴起，近年来发现了一系列具有重要价值的生物效应标志物。

目前对低浓度苯检测的主要效应标志物报道以血常规计数为主，郭笑笑等^[33]发现长期接触低浓度苯工人的白细胞、中性粒细胞和血小板计数减少的病例增多，特别是女性占的比例更高。近年来研究者还发现了大量的新型血液标志物。有研究^[34]发现苯暴露者的血小板细胞比率、血小板分布宽度和平均血小板体积显著高于对照组。苯暴露者的血小板相关免疫球蛋白（platelet-associated immunoglobulins，PAIg）水平高于对照组，并且PAIgA和PAIgM水平与累积苯暴露相关。对某汽车生产企业连续5年低剂量接触（符合职业接触限值要求）混合苯（苯、甲苯、二甲苯）的452名男性工人的病例对照研究^[35]发现，暴露组的中性粒细胞、红细胞、血红蛋白低于对照组（P < 0.05）。有研究^[36]发现接触低水平苯工人的白细胞介素-9和巨噬细胞炎症蛋白1-α等细胞因子明显降低，白细胞介素-4、白细胞介素-10、白细胞介素-15、单核细胞趋化和激活因子-1、肿瘤坏死因子和血管内皮生长因子等细胞因子升高；还发现低苯暴露时白细胞介素-9和白细胞计数呈正相关，这些可能是苯血液毒性的潜在的早期监测和预警标志物。

低浓度苯暴露下，接触者会出现早期遗传损伤和表观遗传改变。有研究^[37]探索了苯暴露时lncRNAVN N3、血清自噬相关蛋白和凋亡相关蛋白的表达，并分析了它们之间的关系。苯接触工人中lncRNAVNN3的表达增加，lncRNAVNN3、血清自噬相关蛋白和凋亡相关蛋白之间存在正相关关系。lncRNAVNN3通过调节beclin1和Bcl-2的磷酸化介导1，4-苯醌诱导的自噬和细胞凋亡，表明lncRNAVNN3可能是苯诱导的血液毒性的新的早期敏感生物标志物。有对低浓度苯暴露与外周血淋巴细胞miR-223和miR-155表达的关联研究^[38-39]发现miR-223表达下调可能与低浓度苯暴露有关。微小RNA（microRNA，miRNA）调控在苯致癌效应中的作用引起广泛关注。miRNA参与细胞代谢、分化、增殖和凋亡，在病毒感染、炎症和肿瘤的发生、发展中起重要作用，部分miRNA可影响造血细胞的定向分化，与白血病、淋巴瘤的发病有关。上述研究还发现尿8-羟基脱氧鸟苷（8-hydroxy-2'-deoxyguanosine，8-OHdG）浓度升高与miR-223表达下调有关，提示机体可能存在氧化损伤，而氧化损伤是苯诱导致癌的重要原因。李小琴等^[40]研究发现接触组工人血清中丙二醛（malondialdehyde，MDA）、尿中8-OHdG浓度均高于对照组，长期低浓度苯暴露对职工健康的影响体现为苯接触诱导产生的自由基通过多种机制引起细胞损伤和坏死，通过氧化-抗氧化失衡和氧化应激，致使机体产生脂质、蛋白质和DNA的氧化损伤。

在作业环境中苯、甲苯、二甲苯的浓度低于国家标准的情况下，接触组的微核率及微核阳性率依旧高于对照组^[41]，表明了低浓度苯及混苯对接触工人淋巴细胞微核的影响。微核是细胞分裂后期滞后的染色体片段，其本质是遗传物质DNA遭到损伤破坏后的结果，当外界环境中存在一定浓度的致突变物时，会使含有微核的淋巴细胞增多。苯可以引起染色体畸变、淋巴细胞微核率增高或姐妹染色单体互换。长期接触苯、甲苯等，淋巴细胞染色体出现数目异常及断裂的频率远高于一般人群^[42]。血小板相关免疫球蛋白、细胞因子、微小RNA和微核计数这些新型标志物的出现为低浓度苯暴露提供了新的研究思路。

在相同的苯作业暴露环境下，长期接触低浓度的苯可引起慢性中毒，携带核苷酸切除修复交叉互补基因1（rs11615）TT基因型的个体发生慢性苯中毒的风险增高，提示核苷酸切除修复交叉互补基因（rs11615）多态可能作为慢性苯中毒发病危险性增加的生物学标志之一^[43]。许建宁等^[44]发现携带CCND1 870G/G基因型的个体比G/A + A/A基因型个体的发病工龄长6.9年，提示CCND1基因多态性可能影响慢性职业性苯中毒的发病工龄。这可能由于CCND1 G870A位点变异使其所编码的蛋白半衰期延长，导致携带A变异等位基因个体遭受损伤的细胞易于通过G1/S调控点。有研究探讨了P21基因多态性与慢性苯中毒发病风险及外周血中P21基因mRNA表达水平间的关系，发现P21 C98A和C70T变异可以降低慢性苯中毒发病的风险^[45]。Kim等^[46]研究探索暴露于低浓度苯的工人与遗传多态性的变化，发现GSTM1、GSTT1、GSTP1、NAT2、NQO1和CYP2E1等代谢酶基因的多态性影响个体对与苯接触相关的染色体畸变的易感性。

目前低浓度苯检测的主要效应标志物以血常规计数为主。尿液反式-反式黏康酸和尿液S -苯巯基尿酸是苯代谢后可靠的生物暴露标志物，由于尿液取材方便，检测方法成熟，值得推广。现有文献报道的各类标志物未完全按照循证医学的要求对标志物的特异性、敏感性和ROC曲线进行详细分析，还需要进一步的验证。

探索低浓度苯对人体健康损害的接触限值是一个重要的研究领域，现有的检测方法面临着低浓度苯检出限低的挑战。因此，需尽快探索低浓度苯暴露职业危害防治的一系列综合措施，为低浓度有机溶剂暴露防治提供科学的数据支持。